Resultados publicados na�Cardiovascular Research�indicam que efeito est�
relacionado com ativa��o da enzima ALDH2, respons�vel
por livrar o organismo de mol�culas t�xicas pertencentes
� classe dos alde�dos�

H� pelo menos 20 anos estudos t�m mostrado que o consumo moderado de �lcool pode ter efeito cardioprotetor em grande parte das pessoas, mas ainda n�o se sabia ao certo por qu�.

Dados de uma pesquisa conduzida no Instituto de Ci�ncias Biom�dicas da Universidade de S�o Paulo (ICB-USP) indicam que essa prote��o pode estar relacionada com a ativa��o de uma enzima mitocondrial chamada ALDH2 (alde�do desidrogenase-2), que ajuda a eliminar do organismo tanto os subprodutos t�xicos gerados pelo metabolismo do �lcool como tamb�m um tipo de mol�cula reativa produzido nas c�lulas card�acas quando estas sofrem um dano importante � como o causado pelo infarto, por exemplo.

Publicidade

�Nossos dados sugerem que a exposi��o moderada ao etanol causa um pequeno estresse nas c�lulas do cora��o, n�o suficiente para mat�-las. Como consequ�ncia, ocorre uma reorganiza��o no sinal intracelular e a c�lula card�aca acaba criando uma mem�ria bioqu�mica contra estresse, tamb�m chamada de precondicionamento. Quando a c�lula � submetida a um estresse maior, j� sabe como lidar�, disse Julio Cesar Batista Ferreira, professor do Departamento de Anatomia do ICB-USP e coordenador da pesquisa�apoiada pela FAPESP.

O trabalho vem sendo feito em parceria com cientistas da Stanford University, nos Estados Unidos. Resultados recentes, obtidos durante o p�s-doutorado de Cintia Bagne Ueta, foram publicados na revista�Cardiovascular Research.

Para estudar os efeitos cardioprotetores do �lcool em n�vel celular, os pesquisadores simularam uma condi��o semelhante ao infarto em cora��es de camundongo mantidos vivos em um sistema artificial. Nesse modelo, chamado�ex vivo, o �rg�o permanece batendo fora do corpo durante v�rias horas, sendo alimentado por uma solu��o rica em nutrientes e oxig�nio.

Os cientistas ent�o simulam uma condi��o cl�nica conhecida como isquemia e reperfus�o interrompendo o fluxo nutritivo para o cora��o durante 30 minutos. Quando a solu��o nutritiva volta a correr, o �rg�o recome�a a bater lentamente e, ap�s uma hora, os pesquisadores conseguem avaliar o tamanho do dano. Em m�dia, nesse modelo, cerca de 50% das c�lulas card�acas morrem caso n�o seja feito nenhum tipo de interven��o.

�Acreditava-se, antigamente, que o dano principal era consequ�ncia do per�odo sem oxig�nio. Mas estudos mostraram que, durante a isquemia, as c�lulas mudam seu metabolismo e entram em uma esp�cie de estado dormente. Quando a art�ria � desobstru�da [reperfus�o], o tecido recebe uma enxurrada de sangue com nutrientes e oxig�nio e acaba ocorrendo um colapso metab�lico nas c�lulas�, explicou Ferreira.

Em resposta ao estresse, as c�lulas card�acas come�am a produzir grandes quantidades de uma mol�cula reativa conhecida como 4-HNE (4-hydroxy-2-nonenal), pertencente � classe qu�mica dos alde�dos. Em excesso, essa subst�ncia t�xica come�a a destruir estruturas celulares essenciais.

A enzima mitocondrial ALDH2 � a principal respons�vel por livrar o organismo dos alde�dos acumulados � tanto o 4-HNE das c�lulas card�acas em estresse quanto o acetalde�do resultante da quebra da mol�cula de etanol no f�gado ap�s uma noite de bebedeira.

No entanto, em trabalhos anteriores, o grupo de Ferreira em parceria com pesquisadores de Stanford coordenados por Daria Mochly-Rosen mostraram que, durante o processo de isquemia e reperfus�o, a atividade da enzima ALDH2 era significativamente reduzida. Esses achados foram divulgados na revista�Science Translational Medicine�e no�Circulation Journal.

�A quantidade de 4-HNE se torna t�o grande dentro da c�lula card�aca que a mol�cula acaba atacando a pr�pria enzima respons�vel pelo seu metabolismo�, contou Ferreira.

�Em nosso novo estudo, observamos que no cora��o exposto ao etanol antes do processo de isquemia e reperfus�o a atividade da ALDH2 se manteve igual � de um �rg�o que n�o sofreu inj�ria. Acreditamos que o estresse causado pelo etanol em dose moderada deixa uma mem�ria e, assim, a c�lula aprende a manter a enzima ALDH2 mais ativa�, acrescentou.

Grupos de estudo

Cinco grupos de estudos foram montados com o objetivo de esmiu�ar os mecanismos por tr�s do efeito protetor observado. No primeiro, considerado como grupo-controle, os cora��es n�o sofreram nenhum tipo de dano e n�o receberam nenhum tratamento ou interven��o. No segundo grupo, os cora��es foram apenas submetidos � isquemia e reperfus�o e, como consequ�ncia, perderam em torno de 50% das c�lulas.

No terceiro grupo, antes de induzir o dano, os pesquisadores expuseram durante 10 minutos os �rg�os extra�dos de camundongos machos a uma dose de etanol equivalente a duas latas de cerveja ou duas ta�as de vinho para um humano m�dio do sexo masculino. A dose foi ajustada de acordo com a massa dos animais.

�Procuramos seguir a recomenda��o da Organiza��o Mundial da Sa�de (OMS), que � de at� uma dose por dia para mulheres [18 gramas de �lcool] e at� duas doses para homens. No caso de camundongos, foi algo em torno de 50 milimolar�, explicou Ferreira.

Os �rg�os foram depois lavados por outros 10 minutos para retirar o excesso de �lcool e, em seguida, tiveram o fluxo nutritivo interrompido, como ocorreu com o grupo dois. Na an�lise feita cerca de uma hora ap�s a reperfus�o, apenas 30% das c�lulas haviam morrido, ou seja, o dano foi reduzido em quase 60% na compara��o com o grupo dois. Al�m disso, os cientistas observaram que a atividade de ALDH2 estava duas vezes maior que no grupo n�o tratado � e em n�vel equivalente ao do grupo-controle, que n�o sofreu dano.

No quarto grupo de estudo, al�m do tratamento com etanol, os cora��es foram expostos a uma droga capaz de inibir a atividade de ALDH2. Nesse caso, o �ndice de morte celular subiu de 50% para 80%, confirmando que a prote��o promovida pelo etanol de fato � dependente da a��o da enzima.

J� no �ltimo grupo experimental foram usados cora��es de camundongos que apresentam uma muta��o no gene codificador da ALDH2, que reduz a atividade da enzima em quase 80%. Como explicou Ferreira, os animais s�o modificados geneticamente para simular essa muta��o, que � muito comum na popula��o oriental e afeta quase 600 milh�es de pessoas no mundo.

�Nesse grupo, quando expusemos os cora��es ao etanol, o dano causado pela isquemia e reperfus�o foi aumentado. O �ndice de morte celular passou de 50% para 70%. Por�m, quando tratamos os �rg�os desse grupo com uma droga experimental capaz de ativar a ALDH2 � conhecida como Alda-1 � o �ndice de morte celular caiu para 35%�, contou Ferreira.

Segundo o pesquisador, n�o foi observado benef�cio ao tratar com a Alda-1 os cora��es de animais sem a muta��o na enzima ALDH2 expostos ao etanol. �Isso sugere que tanto a droga experimental quanto o �lcool est�o atuando no mesmo mecanismo molecular para ativar ALDH2�, disse.

A mol�cula Alda-1 j� passou pela primeira fase de ensaios cl�nicos nos Estados Unidos, nos quais se mostrou segura para uso em humanos saud�veis. Deve ter in�cio em breve uma nova fase de testes onde a subst�ncia ser� oferecida a portadores de cardiopatias (leia mais em�http://agencia.fapesp.br/20916).

Depende do DNA

Na avalia��o de Ferreira, � poss�vel fazer um paralelo entre o consumo regular de pequenas quantidades de �lcool por seres humanos e os resultados observados nos cora��es de camundongos tratados em laborat�rio com etanol.

�Mas tudo depende do que a pessoa carrega no DNA�, ressaltou. �O acetalde�do resultante do metabolismo do etanol pode ser protetor em pequenas quantidades para a maioria da popula��o, mas tamb�m pode maximizar o dano do infarto em um indiv�duo com a muta��o no gene da ALDH2. Essas pessoas s�o f�ceis de serem identificadas, pois com apenas um copo de cerveja ficam com o rosto vermelho, dor de cabe�a e n�o ganham resist�ncia ao �lcool com o tempo�, disse.

O dano ao cora��o tamb�m pode ser agravado caso o �lcool seja ingerido em quantidades elevadas, alertou Ferreira, pois isso resulta na produ��o excessiva de acetalde�do e torna o trabalho de limpeza promovido pela ALDH2 ainda mais dif�cil.

�O grupo tratado com a droga inibidora da ALDH2 [no qual o �ndice de morte celular chegou a 80%] mimetiza o que aconteceria em um caso de consumo excessivo de �lcool. O dif�cil � estabelecer a dose segura para cada indiv�duo, pois h� muitas vari�veis que afetam o metabolismo�, disse o pesquisador.

O grupo do ICB-USP tenta agora entender como a presen�a do acetalde�do resultante do metabolismo do �lcool na c�lula card�aca cria a mem�ria que mant�m a ALDH2 mais ativa. A ideia seria desenvolver uma droga capaz de mimetizar o efeito ben�fico do etanol sem expor os indiv�duos a riscos � entre eles o desenvolvimento de depend�ncia qu�mica.

�A mol�cula Alda-1 � um poss�vel candidato. Entretanto, � necess�rio dar continuidade aos estudos de seguran�a e efic�cia em humanos�, comentou Ferreira.

O artigo�Cardioprotection induced by a brief exposure to acetaldehyde: role of aldehyde dehydrogenase 2, de Cintia Bagne Ueta, Juliane Cruz Campos, Rud� Prestes e Albuquerque, Vanessa Morais Lima, Marie-H�l�ne Disatnik, Ang�lica Bianchini Sanchez, Che-Hong Chen, Marisa Helena Gennari de Medeiros, Wenjin Yang, Daria Mochly-Rosen e Julio Cesar Batista Ferreira, est� publicado em�https://doi.org/10.1093/cvr/cvy070.�
�