Determinadas caracter�sticas estruturais que conferem ao coronav�rus SARS-CoV-2 grande efici�ncia para interagir com seus receptores-alvo�nas c�lulas humanas e desencadear a COVID-19 poderiam inspirar o desenho de nanopart�culas sint�ticas capazes de carrear e liberar medicamentos de forma mais bem controlada, que poderiam ser usadas no tratamento de tumores, infec��es e inflama��es.

A sugest�o foi feita por pesquisadores do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) em um artigo publicado com destaque na revista Nano Today. O trabalho, baseado em estudos de correla��o, tem apoio da FAPESP.

“O SARS-CoV-2 � uma nanopart�cula extremamente eficiente na intera��o com seus receptores-alvo e pode servir de modelo para o desenvolvimento de nanopart�culas sint�ticas para aplica��es biol�gicas mais direcionadas”, diz � Ag�ncia FAPESP�Mateus Borba Cardoso, pesquisador do CNPEM e um dos autores do estudo.

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De acordo com Cardoso, os v�rus, em geral, s�o nanopart�culas naturais em escala nanom�trica (da bilion�sima parte do metro) que interagem de modo preciso e eficiente com o maquin�rio biol�gico dos organismos e, gra�as a caracter�sticas de estrutura homogeneamente distribu�das, conseguem excelentes resultados de infec��o e, consequentemente, de replica��o.

No caso do SARS-CoV-2, um dos fatores que permitiram ao v�rus se tornar altamente contagioso foi justamente a efici�ncia no direcionamento.

A principal porta de entrada do novo coronav�rus no corpo humano � o nariz, de onde o v�rus se espalha para todo o trato respirat�rio.�Nessa regi�o, se encontra alojada nas c�lulas epiteliais dos c�lios m�veis a prote�na ACE2, com a qual o SARS-CoV-2 se liga para viabilizar a infec��o.

A intera��o do SARS-CoV-2 com os c�lios microm�tricos das c�lulas epiteliais do nariz apresenta vantagens consider�veis para o v�rus. Primeiro, porque o comprimento dos c�lios � cerca de 50 vezes o tamanho do v�rus – de mais ou menos 5 micr�metros (μm) contra aproximadamente 100 nan�metros (nm). Em segundo lugar, porque a intera��o com o v�rus prejudica a fun��o adequada das c�lulas em est�gios posteriores da doen�a, inibindo a depura��o de muco que poderia prevenir futuras infec��es virais, sublinham os pesquisadores.

“A chave que desencadeia a COVID-19 � uma intera��o guiada entre o SARS-CoV-2 com o receptor ACE2 nas c�lulas nasais, com o qual apresenta uma afinidade de liga��o dez vezes mais forte do que o SARS-CoV, embora ambos compartilhem 76% da sequ�ncia gen�tica da prote�na spike [com a qual o v�rus se liga ao receptor ACE2 das c�lulas humanas]”, afirma Cardoso.

No SARS-CoV-2 as prote�nas spikes est�o distribu�das homogeneamente na superf�cie do v�rus, de acordo com padr�es de geometria e simetria bem definidos. Esse arranjo meticuloso, com espa�os ordenados de 15 nm entre as prote�nas spikes, otimiza a replica��o e transforma uma s�rie de intera��es fracas em fortes, aumentando as chances de entrada e replica��o do v�rus nas c�lulas.

A organiza��o espacial meticulosa entre as prote�nas tamb�m aumenta a probabilidade de intera��o uma vez que permite que estruturas flex�veis da spike e da ACE2 assumam diferentes orienta��es espaciais, favorecendo os pontos de contato ativo entre essas prote�nas. Essa flexibilidade t�o depurada do maquin�rio viral n�o � comumente encontrada em outros coronav�rus.

Ap�s ser ativada, a prote�na spike tamb�m muda radicalmente sua conforma��o e exp�e o dom�nio de liga��o ao receptor (RBD, na sigla em ingl�s) para acoplar com a ACE2 com alta afinidade, afirmam os pesquisadores.

“Estamos propondo usar esses conceitos de especificidade e de efici�ncia do SARS-CoV-2, que consegue interagir muito seletivamente com as c�lulas humanas, para desenvolver nanopart�culas com caracter�sticas que o v�rus apresenta de modo que se liguem a receptores de uma determinada regi�o tumoral, por exemplo. Dessa forma, seria poss�vel diminuir drasticamente as doses e os efeitos secund�rios de quimioter�picos”, avalia Cardoso.

Inspira��o para nanomedicina

De acordo com os pesquisadores, um dos maiores desafios para imitar as caracter�sticas do SARS-CoV-2 na produ��o de nanopart�culas sint�ticas est� no controle preciso da�organiza��o de superf�cies dessas estruturas. Para se obter algo similar ao n�vel organizacional dos v�rus, os designers de nanomateriais precisam superar os atuais m�todos e incorporar abordagens sint�ticas ainda mais precisas, como estrat�gias de funcionaliza��o que permitam o controle do distanciamento m�dio entre grupos bioativos.

Os m�todos de funcionaliza��o de nanopart�culas utilizados hoje n�o permitem que as estruturas tenham uma superf�cie homog�nea como a do SARS-CoV-2, o que provavelmente dificulta a intera��o espec�fica entre grupos ativos e seus receptores.

Outro desafio importante est� relacionado com a alta seletividade, que garante a precisa "responsividade" aos eventos biol�gicos. Os receptores precisam superar obst�culos de intera��o e passar ilesos pelo reconhecimento do sistema imunol�gico at� que encontrem os alvos que permitam a entrada nas c�lulas. A falta de efic�cia de direcionamento frequentemente leva nanopart�culas funcionalizadas a se acumularem em c�lulas indesejadas e tecidos enquanto aumentam os efeitos relacionados � toxicidade.

Para isso, ser� preciso considerar a combina��o racional de conhecimentos relacionados aos arranjos estruturais da superf�cie do v�rus para que, em contato com o receptor, promovam rea��es pontuais com maior efici�ncia, indicam os pesquisadores.

“Desenvolvemos no CNPEM h� mais de uma d�cada uma plataforma para produ��o de nanopart�culas para aplica��es em nanomedicina. Nossas part�culas, assim como os v�rus, v�m sendo mutadas para melhorarmos cada vez mais a efici�ncia delas”, afirma Cardoso.

O artigo Nano-targeting lessons from the SARS-CoV-2 (DOI: 10.1016/j.nantod.2020.101012), de I. R. S. Ribeiro, R. F. da Silva, C. P. Silveira, F. E. Galdino e M. B. Cardoso, pode ser lido na revista Nano Today em www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S174801322030181X.
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