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O tratamento convencional com drogas imunossupressoras apresenta alta incid�ncia de efeitos colaterais e baixo �ndice de �xito. A maioria dos pacientes n�o responde bem, e nos casos mais graves a mortalidade cinco anos ap�s o diagn�stico pode chegar a 50%. Da� o interesse no desenvolvimento de terapias alternativas, como o transplante aut�logo de c�lulas-tronco hematopoi�ticas. Usando o vocabul�rio da inform�tica, os estudiosos caracterizam esse procedimento alternativo como um�resetting. O sistema imunol�gico � inteiramente �desligado� e, depois, �religado�, para que passe a funcionar adequadamente.

Um estudo, conduzido na Faculdade de Medicina de Ribeir�o Preto da Universidade de S�o Paulo (FMRP-USP), investigou como o transplante � capaz de produzir um novo sistema imunol�gico. E por que a maioria dos pacientes responde positivamente ao procedimento, mas alguns n�o. A pesquisa foi realizada pelo doutorando�Lucas Coelho Marli�re Arruda, sob a orienta��o da professora�Maria Carolina de Oliveira Rodrigues, com apoio da FAPESP: �Estudo dos mecanismos imunol�gicos envolvidos na resposta terap�utica de pacientes com esclerose sist�mica ao transplante aut�logo de c�lulas-tronco hematopoi�ticas".

Apresentado em congressos nacionais e internacionais, o estudo recebeu nada menos do que quatro pr�mios em 2016: Posters of Merit, das Federations of Clinical Immunology Societies (Boston, EUA); Primeiro Lugar no Concurso de Temas Livres do XXXIII Congresso Brasileiro de Reumatologia, da Sociedade Brasileira de Reumatologia (Bras�lia-DF); Thereza Kipnis Award (maior pr�mio de imunologia da Am�rica Latina para jovens pesquisadores), da Sociedade Brasileira de Imunologia (Campos do Jord�o-SP); e ASH Abstract Achievement Award, da American Society of Hematology (San Diego, EUA).

�Avaliamos dois processos de renova��o do sistema imunol�gico. O primeiro, por meio do timo, respons�vel pela forma��o das c�lulas T. O segundo, por meio da medula �ssea, respons�vel pela forma��o das c�lulas B. E buscamos entender os diversos mecanismos, celulares e moleculares, envolvidos na nova produ��o dessas c�lulas do sistema imunol�gico�, resumiu Lucas Coelho Marli�re Arruda �Ag�ncia FAPESP.

�O estudo conduzido por Arruda se insere no programa de transplantes para doen�as autoimunes do Hospital das Cl�nicas da FMRP-USP. Esse tratamento alternativo, adotado tamb�m nos Estados Unidos e na Europa, j� foi aplicado por n�s em cerca de 80 pacientes. Mas, embora tiv�ssemos muita clareza sobre o procedimento cl�nico, ainda n�o possu�amos uma explica��o satisfat�ria para os mecanismos imunol�gicos envolvidos. Encontrar essa explica��o foi o objetivo do estudo�, comentou a orientadora Maria Carolina de Oliveira Rodrigues.

Antes de descrev�-lo, � preciso resumir, primeiro, o passo a passo da terapia baseada no transplante de c�lulas-tronco hematopoi�ticas.

O transplante alog�nico � isto �, com c�lulas-tronco de doadores saud�veis � � descartado, pois traz o risco de os pacientes desenvolverem a chamada �doen�a do enxerto contra hospedeiro� (GVHD, do ingl�s�graft-versus-host disease), na qual as c�lulas transplantadas atacam tecidos do organismo receptor. Opta-se, ent�o, pelo transplante aut�logo, com c�lulas-tronco dos pr�prios pacientes.

A primeira etapa consiste em mobilizar essas c�lulas, por meio de diversas medica��es, trazendo-as do interior dos ossos para a circula��o sangu�nea. Na segunda etapa, as c�lulas-tronco, que se distinguem pelo fen�tipo, s�o identificadas, coletadas e congeladas. O procedimento � relativamente simples: o paciente fica acoplado � m�quina coletora, sem seda��o, como em uma transfus�o de sangue comum.

J� a terceira etapa � bem mais delicada. Pois, nela, s�o administradas subst�ncias imunossupressoras em doses extremamente elevadas, visando deletar por completo todo o sistema imunol�gico. Para isso, na vig�ncia da imunossupress�o, o paciente precisa ficar confinado em um ambiente rigorosamente livre de pat�genos, de modo que n�o haja o menor risco de infec��o oportunista, que poderia lev�-lo a �bito.

Na quarta etapa, finalmente, as c�lulas-tronco hematopoi�ticas, previamente congeladas, s�o reinfundidas no paciente, para que possam voltar a migrar para os ossos e recriar um sistema imunol�gico saud�vel. O per�odo total de interna��o para o transplante � da ordem de 20 dias.

�O objetivo de nosso estudo foi compreender como o timo e a medula �ssea s�o reativados, ou reiniciados, ap�s o transplante. E como isso se relaciona com o �xito ou n�o da terapia. Para tanto, colhemos sangue perif�rico dos pacientes e avaliamos marcadores moleculares de �ltima gera��o: os TRECs (T-Cell Receptor Excision Circles), que informam sobre a atividade do timo; e os KRECs (Kappa Deleting Recombination Excision Circles), que informam sobre a atividade da medula�, descreveu Arruda.

Foram avaliados 31 pacientes: no pr�-transplante, e, depois, a cada seis meses, at� tr�s anos ap�s o transplante. Todos eles vinham tomando medica��o imunossupressora h� anos, mas sem que esse tratamento convencional impedisse a progress�o da doen�a. Dos 31 pacientes acompanhados, 25 deles, isto �, mais de 80%, responderam bem ao transplante, e n�o precisaram mais recorrer � terapia convencional. �Neles, verificamos que o timo voltava a funcionar e, principalmente, a produzir c�lulas T reguladoras, que tem esse nome exatamente por regular o sistema imune. E tamb�m que a medula �ssea voltava a produzir c�lulas B reguladoras, cuja fun��o � igualmente a de regular o sistema imunol�gico�, informou Arruda.

�O estudo mostrou que a terapia leva a uma renova��o completa do sistema imunol�gico e n�o a um simples reparo�, complementou Rodrigues. �O fato de o timo voltar a funcionar � prova disso. Porque, normalmente, o timo � muito ativo na inf�ncia; depois, quando o sistema imunol�gico j� est� constitu�do, torna-se inativo. O fato de voltar a funcionar, e at� de aumentar de tamanho, sinaliza um processo de reconstru��o do sistema imunol�gico.�

�Outra evid�ncia � a mudan�a no repert�rio das c�lulas T. As novas c�lulas param de atacar o paciente e passam a atuar apenas na prote��o do organismo contra agentes patog�nicos, como deve ser. A terceira evid�ncia � o expressivo aumento num�rico e a maior atua��o das c�lulas T reguladoras, que s�o fundamentais para o bom funcionamento do sistema imunol�gico. Mas a maior novidade trazida pelo estudo de Arruda foi a renova��o tamb�m das c�lulas B�, prosseguiu a orientadora.

Nos seis pacientes que n�o responderam bem � terapia, essas respostas imunol�gicas tiveram in�cio, mas n�o se sustentaram. A explica��o � que, nesses casos, as c�lulas doentes n�o foram inteiramente eliminadas. Parte delas sobreviveu ao transplante, e, depois, voltou a se multiplicar e a agredir o tecido conjuntivo. �� importante notar, por�m, que mesmo esses pacientes obtiveram um saldo positivo. Pois, antes, n�o respondiam bem � terapia convencional. E, ap�s o transplante, passaram a responder�, ponderou Arruda.

A esclerose sist�mica acomete principalmente mulheres, na faixa dos 30 aos 55 anos. Trata-se de uma doen�a multifatorial, cujas causas envolvem tanto fatores gen�ticos quanto ambientais (estilo de vida, atividade profissional, alimenta��o, uso de medicamentos etc.).