Alterações no tecido adiposo materno durante o desenvolvimento fetal, provocadas tanto por carência quanto por excesso de ingestão alimentar, podem levar a doenças metabólicas na fase adulta. Esse é o alerta de um artigo publicado na revista Nature Reviews Endocrinology, que descreve os inúmeros mecanismos envolvidos em um conceito conhecido como programação metabólica – em que células do tecido adiposo (adipócitos) regulam a exposição a nutrientes, trazendo consequências de longo prazo.

"São dois casos opostos, mas que seguem mecanismos idênticos: a reprogramação metabólica. Filhos de mulheres que passaram fome na gravidez tendem a nascer com baixo peso e desenvolver hipertensão, alterações na resposta ao estresse, problemas cardíacos, maior propensão a diabetes e aumento da resistência insulínica. Na outra ponta, filhos de mulheres com obesidade gestacional tendem a nascer com alto peso, mas também a apresentar problemas metabólicos na fase adulta", explica José Donato Júnior, professor do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP).

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No artigo, a partir de diferentes estudos – alguns deles conduzidos por seu grupo de pesquisa –, o pesquisador junta as peças para esclarecer a intrincada relação entre os adipócitos e a reprogramação metabólica. O trabalho é apoiado pela FAPESP, por meio de um Projeto Temático.

O entendimento desse passo a passo pode auxiliar a estabelecer estratégias futuras para a prevenção e o tratamento de doenças metabólicas, como diabetes, obesidade, hipertensão e dislipidemia (colesterol alto). "Entender esses mecanismos possibilita que intervenções sejam feitas, pois a manipulação de hormônios do tecido adiposo pode ser o embrião de futuras terapias. Veja o caso do diabetes gestacional, por exemplo: a despeito de sua alta prevalência, ainda não existe uma terapia. A indicação é controle da dieta e, se não for suficiente, administrar insulina, o que é extremamente adipogênico [favorece a formação de novos adipócitos] para a mãe e o bebê. A responsabilidade fica muito em cima das mães. Parece que não damos a mesma atenção para os cuidados maternos que damos a outras doenças", avalia o pesquisador.

Dois lados de uma moeda

Donato explica que, por muitos anos, o tecido adiposo – as famosas gordurinhas – foi considerado um mero depósito de energia, onde a gordura era armazenada para ser usada quando necessário. Essa visão, no entanto, começou a mudar com os estudos que descobriram que o tecido adiposo produz hormônios importantes para o controle do metabolismo, como a leptina e a adiponectina. A essa classe de compostos deu-se o nome de adipocinas. São essas substâncias que fazem a intermediação entre a saúde da gestante e o desenvolvimento dos filhos, sobretudo em uma área de pesquisa chamada “origens desenvolvimentistas da saúde e doença” (DOHaD, na sigla em inglês).

A relação entre alimentação materna e doença dos filhos quando adultos foi observada pela primeira vez durante a chamada "fome holandesa", que ocorreu na Segunda Guerra Mundial, após o exército nazista cortar o suprimento de alimentos para o país.

Nesses primeiros estudos, sugeriu-se que a carência alimentar das mães levava a um atraso no desenvolvimento dos filhos, como resultado de um processo adaptativo ao baixo nível de nutrientes que recebiam durante a fase fetal e o início da vida.

A linha de pesquisa, que começou com estudos sobre desnutrição, avançou nas últimas décadas para a obesidade. "Vamos supor que, anos depois, esse mesmo indivíduo que passou por uma programação metabólica comece a ter acesso a alimentos altamente palatáveis, ultraprocessados e cheios de calorias. O organismo que estava adaptado para lidar com a escassez se depara com o excesso. Talvez isso ajude a explicar a epidemia de obesidade que temos atualmente", diz.

De acordo com Donato, estudos mais recentes têm mostrado também que a obesidade materna, a diabetes gestacional e o ganho de peso excessivo durante a gravidez produzem no feto um efeito parecido com o da desnutrição, por também afetar a sensibilidade e os níveis de leptina e adiponectina circulantes na mãe e no feto. "Alguns dos hormônios ligados ao tecido adiposo estão baixos ou apresentam alteração em sua ação, como é o caso da leptina, que promove a adaptação do gasto de energia relacionada à escassez ou ao excesso", comenta.

Donato ressalta no texto que a leptina provavelmente programa o metabolismo do bebê no início da vida, controlando o desenvolvimento de neurônios que regulam o balanço energético, induzindo mudanças permanentes na preferência por alimentos hiperpalatáveis e diminuindo o gasto energético.

Já os efeitos da adiponectina ocorrem na mãe e na placenta, regulando a exposição fetal a nutrientes e, consequentemente, o crescimento e a nutrição fetal, trazendo consequências de longo prazo para o metabolismo e a predisposição a doenças.

É o que os cientistas chamam de mudanças epigenéticas, ou seja, modificações bioquímicas nas células ocasionadas por estímulos ambientais que promovem a ativação ou o silenciamento de genes sem provocar mudanças no genoma do indivíduo. No caso das adipocinas, elas são capazes de alterar a capacidade de alguns genes serem mais ou menos expressos e também fatores de transcrição que, por sua vez, afetam genes relacionados a como as proteínas interagem com o DNA.

"Preencher essa lacuna de conhecimento é particularmente relevante no que diz respeito às alterações epigenéticas em órgãos que controlam o metabolismo, como o cérebro, o tecido adiposo, o fígado e os músculos. Entender e identificar os mecanismos específicos afetados pela sinalização de adipocinas que levam à programação metabólica são de fundamental interesse para orientar o desenvolvimento de estratégias futuras para prevenir e tratar a obesidade, diabetes e suas inúmeras comorbidades", afirma o pesquisador.

O artigo Programming of metabolism by adipokines during development pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41574-023-00828-1.